• Imprimeix

Nous anticoagulants orals (NACO) i risc d'hemorràgia gastrointestinal (juliol 2015)

Senyal

A Catalunya la incidència anual d’hemorràgia gastrointestinal (HGI) és de 319 casos per milió d’habitants i any.

Els principals factors de risc de patir una HGI són l’edat avançada (> 65 anys), la presència o els antecedents de patologia ulcerosa (dispèpsia, úlcera o hemorràgia gastrointestinal) i el consum de fàrmacs com els anticoagulants, antiagregants, antiinflamatoris no esteroïdals (AINE) i altres.

A l’assaig RE-LY amb dabigatran es va registrar una incidència més alta d’hemorràgia digestiva greu en els pacients tractats (1,6 per 100 anys-pacient) que en el grup de warfarina (1,1 per 100 anys-pacient).[1] Estudis posteriors amb dabigatran han donat resultats similars.[2] ,[3], [4]

A l’assaig ROCKETT amb rivaroxaban també es va observar un risc més alt d’hemorràgia digestiva greu amb rivaroxaban, comparat amb warfarina.[5] En l’assaig clínic ARISTOTLE no es van observar diferències entre apixaban i warfarina.

Al mateix temps, en els assaigs clínics esmentats s’ha registrat un risc en general més baix d’hemorràgia intracranial en els pacients aleatoritzats al NACO.

El dabigatran té una biodisponibilitat molt baixa per via oral, que millora si es troba en un medi àcid. Per a aquest motiu està formulat amb àcid tartàric com a excipient, el qual ha estat implicat com a possible causa d’ulceració de la mucosa gastroduodenal.

La fitxa tècnica de dabigatran adverteix que els inhibidors de la bomba de protons (IBP) n’inhibeixen l’absorció i en disminueixen la biodisponibilitat, però no aclareix les conseqüències potencials d’aquesta interacció. De fet, els resultats dels estudis suggereixen que aquesta interacció no té un impacte apreciable en l’eficàcia de dabigatran.[6]


Preguntes

Convé conèixer la magnitud de l’exposició de la població a NACO, i establir els grups de risc:

  • el nombre de persones que reben NACO.
  • la distribució d’aquestes persones segons edat i sexe.
  • la proporció de pacients tractats amb aquests fàrmacs que prenen un AINE, un antiagregant o un corticoide.
  • la proporció de pacients que estan en tractament amb un IBP o un anti-H2.

  

Hipòtesi

Si dels pacients que prenen NACO una proporció elevada és d’edat avançada, l’impacte poblacional del risc d’HGI serà més alt.

Si una proporció important dels tractats amb NACO pren de manera simultània un AINE, un antiagregant o un corticoide, el nombre de casos d’HGI serà més alt.

Si una proporció important dels pacients tractats amb NACO pren IBP o anti-H2, la incidència d’HGI en aquests pacients serà menor. 

 

Mètodes

Les fonts d'informació utilitzades per a aquesta anàlisi són les bases de dades de prestació farmacèutica:

  • Datamart de prestació farmacèutica (DPF), per a l'anàlisi de la població atesa, i
  • Datamart de recepta electrònica (DRE), per a l'anàlisi dels tractaments concomitants.

 

Els fàrmacs corresponen als nous anticoagulants orals (B01AE Inhibidors directes de la trombina i B01AF Inhibidors directes factor Xa), dispensats a oficines de farmàcia. Es considera que un pacient ha estat exposat a NACO quan se li ha prescrit i dispensat algun medicament amb aquests principis actius.

S’ha examinat el nombre de persones que han rebut NACO en el període de juliol de 2013 a juny de 2014. Per a l'anàlisi del tractament concomitant s'ha considerat el segon trimestre de 2014, i per a l'anàlisi de nous tractaments amb IBP o antihistaminics-H2, diferents períodes compresos entre juliol de 2013 i agost de 2014.

 

Resultats

  • En un any (de juliol de 2013 a juny de 2014), 138.304 pacients van rebre un anticoagulant oral. D’aquests, 15.005 (11%) van rebre un NACO (52,5% dones).
  • Dels pacients que van rebre un NACO, un 41,7% va rebre dabigatran, 37,6% rivaroxaban i 20,6% apixaban.
  • Dels pacients que van rebre un NACO en aquest període, un 81,6% tenia més de 64 anys (vegeu la figura 1).
  • El percentatge de tots els pacients tractats amb un anticoagulant oral que van rebre un NACO va ser especialment alt en dones de 65-69 anys (17,7%).
  • En conjunt l’ús concomitant d’antiagregants plaquetaris (AAP), antiinflamatoris no esteroïdals (AINE) i corticoides va ser una mica més baix en els pacients de més de 65 anys que en els menors de 65 anys (vegeu la taula 1).
  • Entre els usuaris de dabigatran, un 49% dels menors de 65 anys i un 67,6% dels de 65 anys o més grans prenien un IBP o un antihistamínic H2 de manera concomitant (vegeu la taula 2). Això planteja incertesa sobre la biodisponibilitat de dabigatran i en conseqüència sobre la seva eficàcia.

 

Figures i taules

Figura1_NACO

Taules_NACO

 

Conclusions

A Catalunya, unes 138.000 persones reben tractament amb un anticoagulant oral. D’aquestes, un 86% té més de 65 anys, i gairebé la meitat té més de 80 anys. Una extrapolació dels riscos poblacionals d’hemorràgia digestiva registrats en un estudi danès recent donaria 2.319 casos anuals d’HGI atribuïble a anticoagulants. [7]

Quinze mil pacients (11% dels tractats amb anticoagulants orals) van rebre un NACO: 42% dabigatran, 38% rivaroxaban i 21% apixaban. La proporció de pacients tractats amb NACO va ser particularment elevada en les dones de 65 a 74 anys, probablement perquè en aquest grup d’edat s’utilitzen sovint per a la prevenció de la malaltia tromboembòlica venosa després de cirurgia, sobretot ortopèdica, més freqüent en les dones.

Amb els anticoagulants cumarínics es pot mesurar la intensitat de l’efecte anticoagulant amb la determinació de l’INR; un valor de més de 3 implica un increment considerable del risc d’hemorràgia. No hi ha cap prova de laboratori que informi sobre la intensitat de l’efecte dels NACO. No se sap si en la pràctica habitual aquests fàrmacs impliquen un risc d’hemorràgia més alt que els cumarínics.

L’ús simultani d’un NACO amb un antiagregant, un AINE o un corticoide incrementa el risc d’HGI, especialment en pacients majors de 64 anys. Un 6,9% dels pacients de més de 65 anys rebia tractament concomitant amb un antiagregant plaquetari, un 16,4% un AINE i un 2,6% un corticoide.

Un 48% dels pacients menors de 65 anys i un 65,5% dels pacients de 65 anys o més grans  reben al mateix temps dabigatran i un IBP. L’ús simultani de dabigatran amb un IBP disminueix l’absorció del primer; no obstant això, no es coneix que aquesta interacció tingui repercussió sobre l’eficàcia de dabigatran.

 

Referències

  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
  2. Sipahi I, Celik S, Tozun N. A Comparison of results of the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel Program with randomized clinical trials: the case of gastrointestinal tract bleeding with dabigatran. JAMA Intern Med 2014;174:150-51.
  3. Hernández I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation JAMA Intern Med 2015;175:18-24.
  4. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Zhang R, Southworth MR, Levenson M, Sheu T-C, Mott K, Goulding MR, Houstoun M, MaCurdy TE, Worrall C, Kelman JA. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015;131:157-64.
  5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithard G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JP, Berkowitz SD, Fox KAA, Califf RM, for the ROCKET AF investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
  6. Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C, Reilly PA, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Wallentin L, Haertter S, Staab A. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial.
  7. Sorensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, Hvelplund A, Andersson C, Jorgensen C, et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009;374:1967-74.
Data d'actualització:  16.07.2015